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摘 要： 目的 通过测定水林佳的 溶 出曲线及数据处理，了解产品的溶出情况，考察产品的质量。方法 采用浆法测定溶出曲线，并对溶出参数 m 、 T 50 、 T d0 、 T 80 等进行计算分析。结果 水林佳溶出结果稳定，较崩解过程有延时现象。结论 水林佳工艺可靠，批间质量稳定。
关键词： 水林佳 水飞蓟宾 溶出曲线 相似系数
水林佳是天津天士力制药股份有限公司生产的新药，其主要成份为水飞蓟宾 - 磷脂复合物，具有直接修复、稳定肝细胞膜，调节肝脂肪代谢，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应的作用，适合于慢性肝炎及脂肪肝的长期治疗。
水林佳的质量标准中已经对水飞蓟宾的溶出度进行控制，并规定在 45 分钟时的溶出度不得低于 75% ，即单点控制，为了解水林佳中水飞蓟宾的溶出全过程，我们对两个批次的市售水林佳样品进行了溶出曲线的测定。
1. 仪器与试药
AE240 分析天平（瑞士 METTLER TOLEDO 公司）； RCZ 智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）； CARY 50 Conc 紫外 - 可见分光光度计（美国 VARIAN 公司）； KQ3200DB 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；化学试剂（均为分析纯，天津市天大化工试验厂和百灵威化学）；水飞蓟宾对照品（中国药品生物制品检定所）；水林佳（天津天士力制药股份有限公司，批号分别为 05H01 、 05I01 ）
2. 方法与结果
2.1 溶出条件：为保证测定结果的一致性，溶出条件采用水林佳质量标准中溶出度测定的条件，即每杯均装有 1000ml 的溶出介质，测定时溶出介质的温度为 37 ± 0.5 ℃；照溶出度测定法 [1] （中国药典 2005 年版二部附录 X C 第二法）测定，转速为每分种 100 转；分别装一粒胶囊于每个沉降 篮 内，放入溶出杯底部进行测定。
2.2 溶出过程：
2.2.1 取样及样品处理：分别于溶出开始后的 5 、 10 、 15 、 25 、 35 、 45 、 60 、 80 分钟取样 20ml ，立即过 0.8 μ m 的滤膜，精密量取续滤液 2ml 于 5ml 的量瓶内，用溶出介质定容，摇匀备用。取样同时迅速补充进 37 ℃的溶出介质 20ml 。
2.2.2 对照品溶液的制备：取水飞蓟宾对照品适量，精密称定，加甲醇适量使溶解（ 1.4mg 水飞蓟宾对照品约加甲醇 1ml ），再加溶出介质定量稀释成每 1ml 中约 14 μ g 的溶液作为对照品溶液。
2.2.3 空白对照溶液的制备：取水林佳 1 粒，倾出内容物，将空胶囊内外擦净，用溶出介质溶解并稀释至胶囊在供试品溶液中相同的浓度，作为空白对照溶液。
2.2.4 全溶出溶液的制备：取水林佳胶囊 1 粒，加溶出介质超声使全部溶解，再用溶出介质稀释至供试品溶液中相同的浓度，作为全溶出溶液。
2.2.5 测定方法：按照紫外 - 可见分光光度法（中国药典 2005 年版二部附录 IV A ），以空白对照溶液为空白，分别测定对照品溶液、供试品溶液和全溶出溶液在 288nm 处的吸收度。
2.3 结果
2.3.1 根据测定的吸收度，以全溶出的结果作为 100% ，分别计算每杯样品不同时间点的溶出度及累计溶出度， 05H01 批 6 份溶出结果见下表：
表 1 累计溶出度（ F ）结果
时间 / （ min ） |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
平均 |
RSD |
5 |
29.72% |
27.47% |
23.63% |
27.43% |
26.36% |
29.50% |
27.35% |
8.2% |
10 |
44.55% |
47.08% |
41.77% |
45.82% |
39.40% |
46.90% |
44.25% |
6.9% |
15 |
56.84% |
59.56% |
54.43% |
58.61% |
51.47% |
59.40% |
56.72% |
5.7% |
25 |
76.97% |
79.23% |
79.25% |
80.50% |
74.15% |
84.05% |
79.02% |
4.2% |
35 |
89.61% |
87.03% |
87.92% |
92.06% |
86.16% |
92.25% |
89.17% |
2.9% |
45 |
95.55% |
91.20% |
91.08% |
95.28% |
94.80% |
94.51% |
93.74% |
2.2% |
60 |
97.38% |
94.45% |
94.63% |
99.75% |
97.94% |
95.72% |
96.64% |
2.2% |
80 |
98.82% |
96.10% |
101.72% |
99.31% |
98.55% |
97.64% |
98.69% |
1.9% |
2.3.2 计算 lnt ， ln[-ln （ 1-F ） ] ，并将它们作为变量计算出水林佳溶出的拟合直线方程，并计算出 m 、 T 50 、 T d 、 T 80 [2] 。经拟合该直线方程为 y =0.9718x -2.732 （ r=0.9980 ）， m=0.9718 ， T 50 =11.41min ， T d =16.62min ， T 80 =27.14min
2.3.3 重复进行 05I01 批水林佳的溶出曲线的测定，其溶出度结果见下表。
表 2 累计溶出度（ F ）结果
时间 / （ min ） |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
平均 |
RSD |
5 |
28.61% |
32.64% |
30.37% |
24.95% |
26.72% |
29.86% |
28.86% |
9.5% |
10 |
43.49% |
50.11% |
47.03% |
41.19% |
45.71% |
47.95% |
45.91% |
7.0% |
15 |
59.62% |
62.17% |
61.15% |
55.26% |
60.54% |
62.70% |
60.24% |
4.4% |
25 |
78.68% |
82.10% |
80.34% |
77.69% |
80.41% |
84.25% |
80.58% |
2.9% |
35 |
86.77% |
92.45% |
92.82% |
89.60% |
91.57% |
91.54% |
90.79% |
2.5% |
45 |
91.04% |
95.71% |
95.86% |
96.27% |
93.26% |
95.83% |
94.66% |
2.2% |
60 |
94.70% |
97.22% |
96.59% |
101.31% |
97.42% |
98.21% |
97.58% |
2.2% |
80 |
96.18% |
97.06% |
98.27% |
101.74% |
100.52% |
97.55% |
98.55% |
2.2% |
2.3.4 计算 lnt ， ln[-ln （ 1-F ） ] ，并将它们作为变量计算出水林佳溶出的拟合直线方程，并计算出 m 、 T 50 、 T d 、 T 80 。经拟合该直线方程为 y =0.9584x -2.6324 （ r=0.9969 ）， m=0.9584 ， T 50 =10.64min ， T d =15.59min ， T 80 =25.62min
表 3 两批产品溶出情况的比较
时间 / （ min ） |
05H01 （ n=6 ） |
05I01 （ n=6 ） |
Di= X1i-X2i |
Ri= X1i/X2i |
均值 X1i |
方差 |
均值 X2i |
方差 |
5 |
27.35% |
5.016 |
28.86% |
7.500 |
-1.51% |
0.9477 |
10 |
44.25% |
9.452 |
45.91% |
10.246 |
-1.66% |
0.9638 |
15 |
56.72% |
10.328 |
60.24% |
7.176 |
-3.52% |
0.9416 |
25 |
79.02% |
11.102 |
80.58% |
5.566 |
-1.56% |
0.9806 |
35 |
89.17% |
6.647 |
90.79% |
5.125 |
-1.62% |
0.9822 |
45 |
93.74% |
4.178 |
94.66% |
4.314 |
-0.92% |
0.9903 |
60 |
96.64% |
4.318 |
97.58% |
4.748 |
-0.94% |
0.9904 |
80 |
98.69% |
3.482 |
98.55% |
4.594 |
0.14% |
1.0014 |
表 4 两批产品溶出参数的比较
时间 / （ min ） |
05H01 （ n=8 ） |
05I01 （ n=8 ） |
Di= X1-X2i |
Ri= X1i/X2i |
X1i |
X2i |
m |
0.9718 |
0.9584 |
0.0134 |
1.0140 |
T 50 (min) |
11.41 |
10.64 |
0.77 |
1.0723 |
T d (min) |
16.62 |
15.59 |
1.03 |
1.0661 |
、 T 80 (min) |
27.14 |
25.62 |
1.52 |
1.0593 |
r |
0.9980 |
0.9969 |
0.0011 |
1.0011 |
2.3.6 两个溶出曲线相似因子的计算：根据 FDA 中相似系数 [3] 的计算方法计算两条溶出曲线的相似系数 F 2 ，
F 2 =50*log{[1+1/n ∑ (Ri-Ti) 2 ] -0.5 *100}=84.87 ＞ 50
结果表明水林佳批间的溶出特性是相似的。
3. 讨论
本文通过对水林佳溶出曲线的测定，更加丰富了我们对产品溶出过程的了解，其溶出情况与实际观察的胶囊崩解过程相似，略有延时现象，即胶囊开始崩解较快，在 25 分钟左右全部崩解，而溶出在 35 分钟左右时才达到 90% 以上。
经过对几个批次产品的溶出曲线的测定，结果表明水林佳的批间差异较小，溶出曲线的均一性较好，两批产品的 T 50 、 T d 均无显著性差异（ P ＞ 0.05 ），且在 45 分钟时的溶出度均大于 85% ，远高于标准要求的 75% ，证明该产品的生产工艺稳定，质量可靠。
该试验基于水林佳多批次检测的结果上，并且该质量标准经过方法学验证，证明该标准可靠，所以诸如线性范围，精密度、重现型、稳定性、加样回收率等项目均未重复试验。
参考文献：
[1] 国家药典委员会，中华人民共和国药典 . 化学工业出版社， 2005 年（二部）附录 73~74
[2] 林婉贞，任斌，唐蕾等， 4 种市售盐酸西替利嗪片剂的体外溶出度比较，广东药学 2004 ， 14 （ 5 ） 55~57
[3] 李霞敏，叶存孝，溶出度在工艺验证中运用及方法学建立时的若干问题浙江化工 2004. ， 35 （ 07 ） 34~35
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